Variaties in het GNAO1 gen zijn erg zeldzaam met geschatte prevalentie tussen 1: 100,000 – 1 : 200,000.

GNAO1 – een afkorting van Guanine Nucleotide-binding protein Alpha Other – is het gen dat codeert voor een bepaald eiwit dat betrokken is bij de informatie overdracht tussen cellen, zoals neuronen. Wanneer er een variatie in het GNAO1 gen is opgetreden(mutatie), kunnen er eiwitten ontstaan die in zichzelf ook afwijkingen bevatten. Hierdoor wordt een correct functioneren van het eiwit bemoeilijkt. Hoe en wat er precies misgaat in de signaaloverdracht is nog onduidelijk en zal nader onderzocht moeten worden.

Variaties op het gen kunnen op verschillende plekken in het gen voorkomen. Ook de symptomen van de verschillende GNAO1 patiënten varieert sterk. Er lijkt mogelijk geen verband tussen de uitingsvorm van de symptomen, of de kans op onderdrukking hiervan met medicatie, en de specifieke GNAO1 gen variatie. Belangrijk om te weten is dat er nog geen specifieke medicatie/therapie beschikbaar is voor GNAO1 patienten. De symptomen kunnen worden behandeld met therapieën waarvan bekend is dat deze werken bij andere, vergelijkbare, ziektes.

Sommige patiënten hebben symptomen zoals ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen, terwijl andere patiënten leiden aan bewegingsstoornissen, of combinaties daarvan. De afgelopen jaren is een breed spectrum van symptomen naar voren gekomen, waarvan de meest voorkomende zijn:

• Ontwikkelingsachterstand
• Hypotonie: lage spierspanning
• Epilepsie
• Bewegingsstoornissen
• Chorea (snelle, onregelmatige, niet stereotiepe onvrijwillige bewegingen)
• Dystonie (onvrijwillige spiercontracties die leiden tot draaiende of repetitieve bewegingen en abnormale houdingen, die in ernstige episodes kunnen leiden tot status dystonicus)

De mens heeft, normaal gesproken, van alle genen twee kopieën in het totaal DNA opgeslagen, een kopie van de (biologische) moeder en een kopie van de (biologische) vader. De bekende GNAO1 variaties zijn zogenaamd autosomaal dominant, wat betekent dat een van de twee GNAO1 gen kopieën de verkeerde variatie bevat. Ondanks dat je dan nog een goede kopie van het GNAO1 gen hebt, functioneren de eiwitten toch niet zoals het hoort.

Er wordt aangenomen dat de variaties in het GNOA1 gen zijn ontstaan bij de zaadcel of eiceldeling, of kort na de bevruchting.  Dit betekent dat, meestal, de variatie nieuw (de novo) is ontstaan en uniek is voor het kind.

Bij de kans op herhaling van een variatie bij een volgend kind van dezelfde ouders moet men de zeldzame kans dat er sprake is van mozaïcisme bij een van de ouders wel in gedachte houden. Mozaicisme betekent dat een gedeelte van de cellen een of meerdere variaties heeft die heel kort na de bevruchting zijn ontstaan. Dit kan betekenen dat de GNAO1 variatie dan toch bij een van de ouders al is ontstaan, maar niet zichtbaar is omdat niet alle cellen de verkeerde versie van GNAO1 hebben (zie voor meer info: https://www.erfelijkheid.nl/erfelijk/mozaicisme).

Zie voor een uitvoerige omschrijving van GNAO1 en de uitwerkingen van de mutatie de website kinderneurologie.eu van dr. J. Schieving, neurologe in het RadboudUMC:

Er zijn inmiddels diverse wetenschappelijke stukken geschreven over GNAO1 en de gevolgen van een variatie in dit gen. Via deze link vind u alle (Engelstalige) publicaties (link) Wij beperken ons hier tot een van de meest recente publicaties (juli 2023) van de onderzoeksgroep uit Leiden.

In dit overzichtsartikel hebben de onderzoekers een samenvatting gemaakt van de huidige stand van zaken over wat er tot nu bekend is over GNAO1, worden nieuwe varianten beschreven en inzichten gedeeld voor mogelijk therapieën en vervolg onderzoek. Referentie M. Gonzales et. al.

In het kort:

Variaties in het GNAO1 gen zijn erg zeldzaam, op basis van de eerder bekende patiënten in Nederland is de geschatte prevalentie tussen de 1 op de 100,000 tot 1 op de 200,000.

Er is veel heterogeniteit (veel soorten) tussen de patiënten wat betreft de plekken waar de variatie op het GNAO1 gen zit en de klinische symptomen. Desondanks de zijn er toch bepaalde ‘hotspots’ gevonden in het GNAO1 gen waar vaker een variatie voorkomt. De klinische symptomen zijn meestal, ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen, bewegingsstoornissen, of combinaties daarvan. In totaal hebben de onderzoekers 398 verschillende variaties gevonden, waarvan 282 patiënten ook klinische symptomen konden worden samengevat. Omdat er soms meerdere verschillende patiënten dezelfde gen variatie hadden, zijn in totaal 107 GNAO1 gen varianten beschreven. Het overzicht van al deze verschillende gen variaties en symptomen laat zien dat patiënten met variaties op sommige plekken op het gen mildere symptomen vertonen dan patiënten met andere variaties. Hoewel de drie meest beschreven symptomen, ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen, bewegingsstoornissen of combinaties daarvan bij nagenoeg alle patiënten voorkomen, is er geen duidelijke lijn tussen de variaties en specifieke symptomen. Zo is ook het effect van medicatie/therapie niet direct gekoppeld aan een specifieke GNAO1 gen variatie. Voor sommige varianten zijn er mogelijk klinische verschillen tussen jongens en meisjes, maar hier is meer onderzoek voor nodig. Meer onderzoek is ook hard nodig om de functie van het GNAO1 eiwit beter te begrijpen, de patiënten beter in kaart te brengen en zo mogelijk betere en specifiekere therapieën te ontwikkelen. 

Er zijn in de US en Europa verschillende conferenties mbt GNAO1 georganiseerd. Onderstaand de links naar de verslagen.

Conferenties in de US  

Conferenties in de EU