Verslag door Eva Broekhuizen
GNAO1 European Conference 2023: een inspirerend en hoopgevend congres!
Op 16 en 17 juni jl. vond de derde editie van de Europese GNAO1 conferentie plaats, dit keer gelukkig weer volledig fysiek, in Rome. Het waren 2 hele inspirerende, emotionele en hoopgevende dagen.
Veel internationale sprekers: artsen en onderzoekers die vertelden over hun patiënten en onderzoeken
Wat direct opviel was het volle programma met sprekers van over de hele wereld. Het zat dus vol met interessante sprekers, zowel artsen als onderzoekers. Daarnaast waren er veel families van over de hele wereld naar de conferentie gekomen om elkaar te ontmoeten en ervaringen uit te wisselen.
Door de verschillende artsen werd verteld over de patiënten die zij in hun praktijk zien. Er zijn inmiddels heel wat meer patiënten bekend in verschillende landen, ook al blijft het een feit dat GNAO1 zeer zeldzaam is.
Op de eerste dag werd er in de ochtend gesproken door artsen over het klinische beeld van de mutatie (hoe het zich uit in de patiënten die zij zien) en in de middag waren er wetenschappers die hun vorderingen in onderzoek naar GNAO1 deelden. De tweede dag waren er interessante sprekers met onderwerpen die meer gericht waren op de families die naar de conferentie gekomen waren. Hierbij was er aandacht voor de lichaamshouding van patiënten en de gevolgen daarvan, het belang van communicatie en participatie, problemen en oplossingen op het gebied van voeding en slikken, uitdagingen voor de ouders en verzorgers en aangepast gamen. De video’s van de presentaties staan inmiddels online en we moedigen iedereen die daarin geïnteresseerd is aan om deze te bekijken:
Hieronder alvast een korte samenvatting van wat de artsen ons vertelden op de eerste dag van de conferentie.
Uitleg van de mutatie (door dr. Galosi): GNAO1 deel van groep genen met gelijksoortig effect
GNAO1 maakt onderdeel uit van een groep genen die, wanneer daar een mutatie in voorkomt, een effect kunnen hebben op belangrijke processen die een rol spelen bij het doorsturen van signalen tussen cellen. Cellen gebruiken genetisch materiaal, de genen, als bouwtekeningen voor het maken van allerlei verschillende eiwitten. Eiwitten zijn grote moleculen die alle processen in cellen, en eigenlijk het gehele menselijke lichaam, mogelijk maken. Zoals bijvoorbeeld maar niet gelimiteerd tot, bewegen, zien, ruiken, eten en slapen. Zo wordt ook het GNAO1 gen gebruikt door onze cellen om GNAO1 eiwitten te maken. Het is bekend dat deze eiwitten een rol spelen in de GPCR (G-Proten-Coupled-Receptor) – cAMP (adenosine 3′,5′-monophosphate) pathway, een proces waarbij signalen van buiten een cel kunnen worden opgepikt en doorgegeven aan de cel. Waarbij GPCR werkt als een antenne voor het oppikken van signalen van buitenaf en cAMP het tweede doorgeefluik is in de cel. Stoffen zoals adrenaline, dopamine en hormonen, kunnen worden opgepikt door GPCR.
GNAO1 is een eiwit dat in de cel zit en dient als eerste doorgeefluik als GPCR een signaal heeft opgepikt. Door de verandering die bij GNAO1 patiënten is opgetreden binnen het gen, is de samenstelling van het eiwit ook veranderd en kan het eiwit zijn rol niet vervullen zoals dat zou moeten. Dit kan leiden tot een verstoord proces binnen de cel.
De locatie van de eiwitten verschilt; het GNAO1 eiwit zit vooral in de buitenste laag van de hersenschors. Vlak daaronder ligt het striatum, een gebied in de hersenen dat verantwoordelijk is voor o.a. de regulatie van je houding, bewegen en het voorkomen van onvrijwillige bewegingen en het aanleren van de motoriek. Daardoor is het aannemelijk dat patiënten met een GNAO1 variatie in meer of mindere mate last hebben van symptomen gerelateerd aan die hersengebieden, zoals epilepsie, bewegingsstoornis en ontwikkelingsachterstand.
Deze symptomen hebben veel overeenkomsten met andere zeldzame ziekten en mogelijk werken medicijnen die uitkomst bieden bij de ene aandoening ook bij een andere. Zo zijn er bijvoorbeeld goede ervaringen met het toedienen van cafeïne bij de aandoening ADCY5 en lijkt dit mogelijk ook iets te doen bij (sommige varianten van) GNAO1. Dit zal verder moeten worden onderzocht.
Triggers voor bewegingsstoornis bij GNAO1:
- Emoties/enthousiasme
- Infecties (met en zonder koorts)/vaccinaties
- Pijn
- Hoge buitentemperaturen
- Uitdroging
- Verandering van positie
- Aanvangen van een (moedwillige) beweging
- Sporten/uitputting
- Stress
- Bij meisjes: menstruatie
Bovenstaande informatie is ook recent gepubliceerd in het artikel van Galosi S. et al.
Klinisch onderzoek in Amerika, DBS en patientenregister in Duitsland
In Amerika wordt sinds 2019 een Natural History Study (groep GNAO1 patiënten gevolgd in de tijd) uitgevoerd door dr. Viehoever. Deze studie is doorgegaan tijdens de COVID pandemie en toen bleek dat het verzamelen van data ook heel goed kon vanuit het huis van de patiënt. In de eigen omgeving, met de eigen hulpmiddelen. Dit leverde soms interessante inzichten op. Bijvoorbeeld een test voor de fijne motoriek leverde meer resultaten op met het eigen aangepaste krijtje thuis, dan met een normale pen in het ziekenhuis. Dr. Viehoever merkt op dat ze een grote variëteit tussen de patiënten ziet in de motorische ontwikkeling. Dit staat los van het genotype (de specifieke variant van de mutatie). Ze benadrukte verder dat de GNAO1 gemeenschap niet het wiel zelf moet uitvinden maar goed moet kijken naar de ervaringen en oplossingen bij andere zeldzame ziekten die lijken op GNAO1 en mogelijk al verder in het onderzoeksproces zijn.
Dr. Koy uit Duitsland sprak over haar ervaring met het toepassen van Deep Brain Stimulation (‘DBS’, diepe hersen stimulatie) en behandelde verschillende casussen. DBS is het gericht stimuleren van bepaalde diepgelegen hersengebieden met elektrische golven om de hersencellen te resetten. DBS lijkt een veilige en effectieve behandeling voor hyperkenisia en bij een status dystonicus (waarbij de bewegingsstoornis escaleert en niet meer ophoudt en het lichaam uitput). Er zijn echter ook gevallen waarbij het niet heeft geholpen. Vooralsnog is het lastig te voorspellen hoe een specifieke patiënt zal reageren op DBS. Dr. Koy benadrukte dan ook dat er nog veel onderzoek nodig is in zowel het klinische veld als het fundamenteel wetenschappelijke, zodat bijvoorbeeld meer bekend wordt over de relatie tussen het genotype en het fenotype, en over andere voorspellende factoren, maar ook wat de beste leeftijd is om in te grijpen en effectieve parameters van de DBS.
Dr. Thiel, eveneens uit Duitsland sprak verder over DBS en het GNAO1 patiënten register dat hij in Duitsland in 2020 heeft opgezet. Hij publiceerde daar onlangs ook een artikel over. Eerder publiceerde hij samen met collega’s uit Nederland (o.a. dr. Van de Pol) een artikel waarin 2 behandelingen met DBS worden besproken. Net als de andere artsen benadrukte hij dat de ziektebeelden van GNAO1 erg uiteenlopen: van (zeer) mild tot (zeer) ernstig. Ook is het nog niet gelukt om de verschillende uitingsvormen (fenotypen) aan specifieke varianten te koppelen. Er lijkt dus meer van invloed te zijn dan alleen de plek van de variatie in het gen. Dr. Thiel benadrukte dat een status dystonicus (ook wel: hyperkinetic crisis) erg gevaarlijk is en dat het dan ook belangrijk is dat zowel de ouders als de behandeld artsen een goed behandelplan paraat hebben. Ook pleitte hij voor een andersoortige MRI bij deze groep patiënten omdat bij veel patiënten de MRI normaal is, terwijl dit niet logisch lijkt gezien het ziektebeeld van de patiënten.
Severity score en Dystonia Severity Action Plan
Dr. Ortigoza uit Spanje volgt eveneens sinds een paar jaar een groep patiënten in Spanje. Hij heeft een “severity score/scale” (ziekte schaal) ontwikkeld en pleit voor een indeling van patiënten op basis van de ‘ernst van de aandoening’ (d.w.z. de mate waarin de voor GNAO1 karakteristieke ziektebeelden zich bij de patiënt manifesteren). Het zou kunnen dat de patiënten met eenzelfde variant, een verschillende ziekte score laten zien. Dat moet echter nog nader worden onderzocht. De 16 verschillende patiënten die dr. Ortigoza volgt, worden jaarlijks onderzocht en laten een gevarieerd beeld zien.
Dr. Lin uit Engeland is gespecialiseerd in bewegingsstoornissen en heeft veel ervaring met het uitvoeren van de DBS behandeling bij kinderen. Hij behandelde zelfs in 2019 een patiënt van 2 jaar met GNAO1 met DBS. Dr. Lin en zijn collega’s hebben een ‘Dystonia Severity Action Plan’ ontwikkeld met als doel dat het sneller duidelijk is voor ouders, verzorgers, leerkrachten, artsen, verplegers etc. wanneer er sprake is van een status dystonicus zodat er direct adequaat gehandeld kan worden (zie zijn presentatie hier).
Mildere varianten
Dr. Wirth en dr. Doummar uit Frankrijk bespraken enkele mildere varianten uit hun cohort. Zij publiceerden hier ook een artikel over, “Highlighting the Dystonic Phenotype Related to GNAO1”.