Oorzaak afwijkingen en het onderoek hiernaar

Het GNAO1 defect

GNAO1 – een afkorting van Guanine Nucleotide-binding protein Alpha Other – is het gen dat codeert voor een bepaald eiwit dat betrokken is bij de overdracht door neuronen. Wanneer er in de opbouw van het gen zelf mutaties zijn opgetreden kunnen er eiwitten ontstaan die in zichzelf ook afwijkingen bevatten. Hierdoor wordt een correct functioneren – vooral in relatie tot andere eiwitten – bemoeilijkt.

Hoe en wat er precies misgaat in de signaaloverdracht is nog onduidelijk en moet nader onderzocht worden.

Mutaties op het gen komen op verschillende posities in het gen voor. Zoals het zich nu laat aanzien – op basis van wat tot op heden beschreven is in de wetenschappelijke literatuur over deze afwijkingen – leiden de verschillende posities tot verschillende effecten bij de kinderen. De ene mutatie leidt bijv. tot epileptische aanvallen, terwijl andere mutaties leiden tot bewegingsstoornissen bij het kind. De afgelopen jaren is een breed spectrum van symptomen naar voren gekomen, waarvan de meest voorkomende zijn:

  • Ontwikkelingsachterstand
  • Hypotonie:

    lage spierspanning

  • Epilepsie
  • Bewegingsstoornissen
  • Chorea

    snelle, onregelmatige, niet stereotiepe onvrijwillige bewegingen

  • Dystonie

    onvrijwillige spiercontracties die leiden tot draaiende of repetitieve bewegingen en abnormale houdingen, die in ernstige episodes kunnen leiden tot status dystonicus

 

De GNAO1 mutatie is autosomaal dominant. Van alle genen heeft men 2 versies: 1 van de vader en 1 van de moeder. Bij een autosomaal dominante ziekte is het afwijkende gen dominant. In de meeste gevallen is de afwijking in het gen ontstaan bij de celdeling van het kind zelf, dat wil zeggen dat het niet via het genetisch doorgegeven materiaal van de moeder of vader komt. Dit kan echter wel het geval zijn, ook als er bij de vader of moeder niets zichtbaar is. In dat geval spreekt men van mozaïcisme. Dit komt echter niet uit de DNA test die wordt gedaan om tot een diagnose te komen, waardoor men ook dan van een zgn. de novo (een nieuwe) mutatie spreekt.

Bij de kans op herhaling van de mutatie bij een volgend kind van dezelfde ouders moet men de zeldzame kans dat er sprake is van mozaïcisme bij een van de ouders wel in gedachte houden. In de literatuur wordt de kans op herhaling op 5-15% geschat.

Zie voor een uitvoerige omschrijving van GNAO1 en de uitwerkingen van de mutatie de website kinderneurologie.eu van dr. J. Schieving, neurologe in het RadboudUMC.

Directe link naar de pagina over GNAO1:

Onderzoek in Nederland gestart

In 2017 is de Stichting in gesprek gekomen met onderzoekers van de universitaire medische centra AMC in Amsterdam en LUMC in Leiden, in het bijzonder met professor Frank Baas, over de opzet van een onderzoek naar het gemuteerde GNAO1-eiwit. Dit onderzoek betreft een onderzoek naar het gemuteerde eiwit zelf. Het doel daarvan is om specifieke medicatie te ontdekken en te ontwikkelen voor GNAO1-mutaties.

In juli 2020 heeft het bestuur van de Stichting GNAO1 met zeer veel vreugde kennis genomen van het voornemen van de Stichting Forw(h)isdom (www.forwishdom.org) om het onderzoek van Prof. Frank Baas te steunen met € 100.000,- per jaar, tot een totaal van € 300.000,-. Deze subsidie stelt hem in staat om zijn onderzoek aanmerkelijk te versnellen.

Although life can be hard

accept the challenges with a smile

Kinderziekte stichting GNAO1

Publicaties

Er zijn inmiddels diverse wetenschappelijke publicaties gedaan over GNAO1 en de gevolgen van een mutatie op dit gen. Wij beperken ons hier tot een nadere duiding van een van deze publicaties omdat hiermee een belangrijke wetenschappelijke ontdekking ten aanzien van GNAO1 wordt uitgelegd.

– Huijie Feng and colleagues in the lab of Richard R. Neubig at the Department of Pharmacology & Toxicology at the Michigan State University in the USA published a research article in Neurology on August 22, 2017, titled: Movement disorder in GNAO1 encephalopathy associated with gain-of-function mutations.

Het GNAO1 Eiwit is overvloedig aanwezig in de hersencellen en heeft een rol in de communicatie tussen de hersencellen. Het brengt signalen van andere cellen over.

Om een en ander uit te leggen gebruiken we als voorbeeld de ‘dimmer schakelaar ‘of kort gezegd de ‘dimmer’. Het GNAO1 eiwit is dan de ‘dimmer’ waarbij het signaal helemaal ‘aan’ kan staan of helemaal ‘uit’ of ergens daar tussenin. Dit GNAO1 eiwit wordt vervaardigd volgens de corresponderende genetische code van het GNAO1 gen. Dit GNAO1 gen is een soort blauwdruk van 166.119 letters om de GNAO1 ‘dimmer’ te produceren. Voorstelbaar is dat fouten in de blauwdruk kunnen leiden tot een defect product of verzwakte producten of helemaal geen product.

En dat is ook zo. Mutaties in het GNAO1 gen (de GNAO1 blauwdruk) lijken verschillende typen problemen in de hersensignalering te veroorzaken resulterend in een spectrum van epileptische en beweging stoornissen. Onlangs is het meer duidelijk geworden dat deze mutaties ( of fouten in de GNAO1 blauwdruk) op verschillende locaties in het gen kunnen voorkomen resulterend in verschillende soorten defecten in het GNAO1 eiwit (de ‘dimmer’).

Het huidige onderzoek van Huijie Feng en medeonderzoekers heeft meer inzicht opgeleverd in hoe deze verschillende plaatsen van de GNAO1 mutaties het functioneren van het GNAO1 eiwit aantasten. In ons voorbeeld van de ‘dimmer’ is aangetoond dat sommige mutaties de ‘dimmer’ te sterk op ‘aan’ zetten terwijl andere mutaties precies het tegenovergestelde veroorzaken namelijk de ‘dimmer ‘ te sterk op ‘uit’.

Dit onderzoek werd gedaan aan de hand van de genetische codes (blauwdrukken) van 25 personen met GNAO1 mutaties, waarin 15 verschillende mutatie locaties (fouten) werden geïdentificeerd. Vervolgens hebben de genoemde onderzoekers een methode ontwikkeld om celgroei in het laboratorium te bewerkstelligen om te kunnen meten hoe deze verschillende gemuteerde GNAO1 eiwitten reageren op normale signalen.

De onderzoekers toonden aan dat 9 van de mutaties resulteerden in een verlies van motorische functie (dus de ‘dimmer’ meer naar de uit positie of lagere productieniveaus van de ‘dimmer’ zelf) en 6 van de mutaties bleken een tussen effect te hebben of te resulteren in een versterking van motorische functie (de ‘dimmer’ meer in de ‘aan’ positie).

Kinderziekte stichting GNAO1
Kinderziekte stichting GNAO1

Conferenties

Er zijn in de US en Europa verschillende conferenties mbt GNAO1 georganiseerd. Onderstaand de links naar de verslagen.

Conferenties in de US  

Conferenties in de EU

Stichting kinderziekte GNAO1

Bent u een ouder of verzorger van een kind met GNAO1?

Stichting GNAO1 NL wil graag in contact komen met lotgenoten. We kunnen leren van de ervaringen van elkaar en we kunnen samen meer informatie over GNAO1 aan artsen en wetenschappers doorgeven. Dat kan helpen bij het vinden van een behandeling tegen deze zeldzame mutatie.

Bent u een ouder of verzorger van een kind met GNAO1, overweegt u dan alstublieft om ons dit in ieder geval te laten weten. Uw bericht mag heel uitgebreid zijn maar kan ook heel bondig zijn en zonder opgaaf van overige persoonsgegevens (bijv. alleen *geslacht*, *leeftijd*, *woonplaats*). Wij verlangen verder niets van u en delen uw informatie niet zonder uw toestemming met derden. De stichting gebruikt uw ‘aanmelding’ alleen voor het vormen van een zo goed mogelijk beeld van de actuele omvang van de patiëntengroep in Nederland. Hoe groter de groep patiënten, hoe groter de kans op interesse daarin van de medische onderzoekswereld.

Stichting GNAO1 NL

info@gnao1.nl

IBAN NL39ABNA0245728406

KVK  68283075

RSIN/Fiscaal 857374564

ANBI geregistreerd

Privacy Statement

© 2020