Research naar GNAO1

Het GNAO1 defect

GNAO1 – een afkorting van Guanine Nucleotide-binding protein Alpha Other – is het gen dat codeert voor een bepaald eiwit dat betrokken is bij de overdracht door neuronen. Duidelijk is dat, wanneer in de opbouw van het gen zelf mutaties zijn opgetreden, er eiwitten kunnen ontstaan die in zichzelf ook afwijkingen bevatten, waardoor een correct functioneren – vooral in relatie tot andere eiwitten – bemoeilijkt wordt. Op diverse posities in deze eiwitten – dus ook in het GNAO1-eiwit – kunnen deze afwijkingen optreden.

In theorie zijn er twee benaderingen denkbaar om onderzoek naar dit type afwijkingen te entameren.

De meest principiële richt zich op het vinden van methodes om in het gen zelf te intervenieren. Daar bestaan inmiddels wereldwijd talrijke gedachten over, maar qua praktische toepassing staat dit nog in de kinderschoenen . Op korte en zelfs middellange termijn biedt dit naar de huidige inzichten onvoldoende perspectief.

Aantrekkelijker lijkt het daarom om onderzoek te doen naar het gemuteerde eiwit zelf. Doel is dan om specifieke medicatie te ontdekken en te ontwikkelen voor GNAO1-mutaties. Het onderzoek dat in Nederland is gestart behoort tot deze categorie onderzoeken.

Onderzoek in Nederland gestart

In 2017 is de Stichting in gesprek gekomen met onderzoekers van de universitaire medische centra AMC in Amsterdam en LUMC in Leiden, in het bijzonder met professor Frank Baas, over de opzet van een onderzoek naar het gemuteerde GNAO1-eiwit.

Het scenario wat de komende tijd doorlopen zal worden bestaat grofweg uit de volgende stappen.

1. Er dient een celmodel met deze mutatie gemaakt te worden. Dit kan door gekweekte huidcellen van patienten in het laboratorium te herprogrammeren tot geinduceerde pluripotente stamcellen.

2. Vervolgens worden deze cellen in het laboratorium gedifferentieerd tot zenuwcellen.

3. Gedrag van de neuronen in dit celmodel zal vergeleken worden met neuronen zonder een GNAO1-mutatie. In deze proeven kan men dan meten wat er precies misgaat.

4. Op basis van de in de vorige stappen verkregen informatie en inzichten kan een meetmethode voor analyse op grotere schaal ontwikkeld worden om de geobserveerde veranderingen routine matig te meten.

5. In deze assay kunnen dan reeds bestaande of gesynthetiseerde drugs getest worden.

6. En bij een positieve uitkomst dienen in eerste instantie diermodellen het bewijs te leveren voor de juistheid van de veronderstellingen bij de drugscreening.

Update december 2018

Het onderzoek onder leiding van prof. dr. F. Baas van het LUMC bevindt zich nu in de fase van het karakteriseren van het zgn. fenotype (fase 3 in de opsomming hierboven). De stamcellen die zijn ontwikkeld uit huidcellen zijn weer tot ontwikkeling gebracht (zgn. differentiatie) tot zenuwcellen (neuronen) die specifiek zijn voor kinderen met GNAO1 afwijkingen. De huidige fase, het karakteriseren van het zgn. fenotype, betekent zo ongeveer het volgende: het proberen te ontdekken van de afwijkende moleculaire pathways t.o.v.de gangbare (wat werkt er anders bij een zenuwcel met een GNAO1 mutatie).

De Stichting is verheugd mee te kunnen delen dat voor de huidige onderzoeksfase een samenwerking tot stand is gekomen met de Amerikaanse onderzoekers die een soortgelijk onderzoek zijn gestart aan de University of Virginia onder leiding van dr. McConnell. De zenuwcellen die hier in Nederland zijn ontwikkeld zijn inmiddels in Amerika en zullen daar onderwerp zijn van zgn. RNA sequencing.

Buitenlands onderzoek

– Huijie Feng and colleagues in the lab of Richard R. Neubig at the Department of Pharmacology & Toxicology at the Michigan State University in the USA published a research article in Neurology on August 22, 2017, titled: Movement disorder in GNAO1 encephalopathy associated with gain-of-function mutations.

Het GNAO1 Eiwit is overvloedig aanwezig in de hersencellen en heeft een rol in de communicatie tussen de hersencellen. Het brengt signalen van andere cellen over.

Om een en ander uit te leggen gebruiken we als voorbeeld de ‘dimmer schakelaar ‘of kort gezegd de ‘dimmer’. Het GNAO1 eiwit is dan de ‘dimmer’ waarbij het signaal helemaal ‘aan’ kan staan of helemaal ‘uit’ of ergens daar tussenin. Dit GNAO1 eiwit wordt vervaardigd volgens de corresponderende genetische code van het GNAO1 gen. Dit GNAO1 gen is een soort blauwdruk van 166.119 letters om de GNAO1 ‘dimmer’ te produceren. Voorstelbaar is dat fouten in de blauwdruk kunnen leiden tot een defect product of verzwakte producten of helemaal geen product.

En dat is ook zo. Mutaties in het GNAO1 gen (de GNAO1 blauwdruk) lijken verschillende typen problemen in de hersensignalering te veroorzaken resulterend in een spectrum van epileptische en beweging stoornissen. Onlangs is het meer duidelijk geworden dat deze mutaties ( of fouten in de GNAO1 blauwdruk) op verschillende locaties in het gen kunnen voorkomen resulterend in verschillende soorten defecten in het GNAO1 eiwit (de ‘dimmer’).

Het huidige onderzoek van Huijie Feng en medeonderzoekers heeft meer inzicht opgeleverd in hoe deze verschillende plaatsen van de GNAO1 mutaties het functioneren van het GNAO1 eiwit aantasten. In ons voorbeeld van de ‘dimmer’ is aangetoond dat sommige mutaties de ‘dimmer’ te sterk op ‘aan’ zetten terwijl andere mutaties precies het tegenovergestelde veroorzaken namelijk de ‘dimmer ‘ te sterk op ‘uit’.

Dit onderzoek werd gedaan aan de hand van de genetische codes (blauwdrukken) van 25 personen met GNAO1 mutaties, waarin 15 verschillende mutatie locaties (fouten) werden geïdentificeerd. Vervolgens hebben de genoemde onderzoekers een methode ontwikkeld om celgroei in het laboratorium te bewerkstelligen om te kunnen meten hoe deze verschillende gemuteerde GNAO1 eiwitten reageren op normale signalen.

De onderzoekers toonden aan dat 9 van de mutaties resulteerden in een verlies van motorische functie (dus de ‘dimmer’ meer naar de uit positie of lagere productieniveaus van de ‘dimmer’ zelf) en 6 van de mutaties bleken een tussen effect te hebben of te resulteren in een versterking van motorische functie (de ‘dimmer’ meer in de ‘aan’ positie).

Alle ontwikkelingen volgen?

Schrijf je dan in voor de nieuwsbrief!

3 + 6 =

Stichting GNAO1 NL

info@gnao1.nl

IBAN NL39ABNA0245728406

KVK  68283075

RSIN/Fiscaal 857374564

ANBI geregistreerd

Privacy Statement

© 2022