In 2017 is de Stichting in gesprek gekomen met onderzoekers van de universitaire medische centra AMC in Amsterdam en LUMC in Leiden, in het bijzonder met professor Frank Baas, over de opzet van een onderzoek naar het gemuteerde GNAO1-eiwit.

Het scenario wat de komende tijd doorlopen zal worden bestaat grofweg uit de volgende stappen.

1. Er dient een celmodel met deze mutatie gemaakt te worden. Dit kan door gekweekte huidcellen van patienten in het laboratorium te herprogrammeren tot geinduceerde pluripotente stamcellen.

2. Vervolgens worden deze cellen in het laboratorium gedifferentieerd tot zenuwcellen.

3. Gedrag van de neuronen in dit celmodel zal vergeleken worden met neuronen zonder een GNAO1-mutatie. In deze proeven kan men dan meten wat er precies misgaat.

4. Op basis van de in de vorige stappen verkregen informatie en inzichten kan een meetmethode voor analyse op grotere schaal ontwikkeld worden om de geobserveerde veranderingen routine matig te meten.

5. In deze assay kunnen dan reeds bestaande of gesynthetiseerde drugs getest worden.

6. En bij een positieve uitkomst dienen in eerste instantie diermodellen het bewijs te leveren voor de juistheid van de veronderstellingen bij de drugscreening.

– Huijie Feng and colleagues in the lab of Richard R. Neubig at the Department of Pharmacology & Toxicology at the Michigan State University in the USA published a research article in Neurology on August 22, 2017, titled: Movement disorder in GNAO1 encephalopathy associated with gain-of-function mutations.

Het GNAO1 Eiwit is overvloedig aanwezig in de hersencellen en heeft een rol in de communicatie tussen de hersencellen. Het brengt signalen van andere cellen over.

Om een en ander uit te leggen gebruiken we als voorbeeld de ‘dimmer schakelaar ‘of kort gezegd de ‘dimmer’. Het GNAO1 eiwit is dan de ‘dimmer’ waarbij het signaal helemaal ‘aan’ kan staan of helemaal ‘uit’ of ergens daar tussenin. Dit GNAO1 eiwit wordt vervaardigd volgens de corresponderende genetische code van het GNAO1 gen. Dit GNAO1 gen is een soort blauwdruk van 166.119 letters om de GNAO1 ‘dimmer’ te produceren. Voorstelbaar is dat fouten in de blauwdruk kunnen leiden tot een defect product of verzwakte producten of helemaal geen product.

En dat is ook zo. Mutaties in het GNAO1 gen (de GNAO1 blauwdruk) lijken verschillende typen problemen in de hersensignalering te veroorzaken resulterend in een spectrum van epileptische en beweging stoornissen. Onlangs is het meer duidelijk geworden dat deze mutaties ( of fouten in de GNAO1 blauwdruk) op verschillende locaties in het gen kunnen voorkomen resulterend in verschillende soorten defecten in het GNAO1 eiwit (de ‘dimmer’).

Het huidige onderzoek van Huijie Feng en medeonderzoekers heeft meer inzicht opgeleverd in hoe deze verschillende plaatsen van de GNAO1 mutaties het functioneren van het GNAO1 eiwit aantasten. In ons voorbeeld van de ‘dimmer’ is aangetoond dat sommige mutaties de ‘dimmer’ te sterk op ‘aan’ zetten terwijl andere mutaties precies het tegenovergestelde veroorzaken namelijk de ‘dimmer ‘ te sterk op ‘uit’.

Dit onderzoek werd gedaan aan de hand van de genetische codes (blauwdrukken) van 25 personen met GNAO1 mutaties, waarin 15 verschillende mutatie locaties (fouten) werden geïdentificeerd. Vervolgens hebben de genoemde onderzoekers een methode ontwikkeld om celgroei in het laboratorium te bewerkstelligen om te kunnen meten hoe deze verschillende gemuteerde GNAO1 eiwitten reageren op normale signalen.

De onderzoekers toonden aan dat 9 van de mutaties resulteerden in een verlies van motorische functie (dus de ‘dimmer’ meer naar de uit positie of lagere productieniveaus van de ‘dimmer’ zelf) en 6 van de mutaties bleken een tussen effect te hebben of te resulteren in een versterking van motorische functie (de ‘dimmer’ meer in de ‘aan’ positie).